Nanospresso congres: Van molecuul naar patiënt, gepersonaliseerde RNA nanogeneesmiddelen als platform

NANOSPRESSO congresdag

VROEGBOEKTARIEF: € 295 (excl. btw) tot 1 maart 207
Daarna bedraagt de cursusprijs € 345 (excl. btw).

Van molecuul naar patiënt: gepersonaliseerde RNA nanogeneesmiddelen als platform

De dag volgt bewust de keten van het deeltje tot het zorgstelsel, zodat een technisch publiek en een klinisch of beleidsmatig publiek elkaar gaandeweg ontmoeten in hetzelfde verhaal. De drie blokken behandelen achtereenvolgens de techniek, de toepassing bij zeldzame ziekten, en de inbedding in de samenleving.

Blok 1: De techniek, hoe maak je een lipidenanodeeltje

Het eerste dagdeel legt de fysisch chemische basis. Centraal staat het lipidenanodeeltje (LNP) als de inmiddels dominante non virale dragervorm voor mRNA en gen editing componenten. Aan bod komen de vier bouwstenen, te weten het ioniseerbare lipide, het helperlipide, cholesterol en het PEG lipide, de rol van het ioniseerbare lipide in endosomale ontsnapping, en de relatie tussen formulatie en biodistributie, met de lever als natuurlijke bestemming na intraveneuze toediening.

Vervolgens de productie. De nadruk ligt op microfluidic mixing als de techniek die reproduceerbare, kleine en monodisperse deeltjes mogelijk maakt, en op het onderscheid tussen vroege formulatie en de stappen die daarna komen, zoals buffer uitwisseling, opconcentreren, steriele filtratie en vullen. Juist hier ligt de brug naar het NANOSPRESSO concept, namelijk de verschuiving van een bedside microfluidic apparaat naar een post encapsulatie platform met gecentraliseerde GMP productie en gedecentraliseerde, flexibele afwerking dichter bij de patiënt.

Het blok sluit af met kwaliteitscontrole als de feitelijke kern van farmaceutische haalbaarheid. Behandeld worden de kritische kwaliteitsattributen, waaronder deeltjesgrootte en polydispersiteit, zeta potentiaal, encapsulatie efficiëntie, RNA integriteit, lipide identiteit en gehalte, endotoxine en steriliteit, en het idee van Quality by Design, waarbij kwaliteit in het proces wordt ontworpen in plaats van achteraf getest. Dit legt de basis voor het latere regelgevingsdebat, omdat een platform alleen versnelt als de analytische karakterisering grotendeels generiek en herbruikbaar is.

Blok 2: De toepassing, zeldzame ziekten

Het tweede dagdeel maakt het abstracte concreet aan de hand van twee klinische ankerverhalen die samen het volledige spectrum van RNA nanogeneesmiddelen tonen.

Het eerste is de MMA casus (methylmalonzuuracidemie). Hier dient het LNP als drager van mRNA dat codeert voor het ontbrekende mitochondriale enzym MMUT, in feite enzymvervanging via de eigen levercel. Het kandidaatgeneesmiddel mRNA-3705 van Moderna bestaat uit mRNA dat codeert voor humaan MUT, ingekapseld in een lipidenanodeeltje, en wordt intraveneus toegediend. Het programma is door de FDA geselecteerd voor het START pilotprogramma voor zeldzame ziekten, met een registratiestudie die naar verwachting in 2026 start. Deze casus illustreert het paradigma van chronische, herhaalde toediening bij een aangeboren stofwisselingsziekte.

Het tweede is het KJ Muldoon verhaal, het meest aansprekende voorbeeld van een gepersonaliseerd geneesmiddel tot nu toe. Een team van het Children’s Hospital of Philadelphia en Penn Medicine behandelde een baby met ernstige CPS1 deficiëntie met een op maat gemaakte CRISPR base editing therapie, via lipidenanodeeltjes rechtstreeks afgeleverd aan de lever om de genetische mutatie te corrigeren. Het meest relevante voor dit congres is de snelheid en de schaal, want de gepersonaliseerde in vivo therapie werd voor één zuigeling ontwikkeld en toegediend in slechts zes maanden. Dit is in feite een N van 1 geneesmiddel, en het laat scherp zien waarom het klassieke model van gecentraliseerde commerciële productie niet past bij een product dat voor één patiënt wordt gemaakt. Precies dit knelpunt vormt de bestaansgrond van NANOSPRESSO.

Blok 3: De samenleving, regelgeving, platform, betaalbaarheid en IP

Het derde dagdeel verplaatst het perspectief van het laboratorium naar het stelsel, en is voor het apotheker en artsenpubliek waarschijnlijk het meest nieuwe.

Eerst de inpassing in de farmaceutische regelgeving. Hier wordt het onderscheid uitgewerkt tussen het reguliere handelsvergunningstraject via de EMA, met versnellingsroutes zoals PRIME, de ziekenhuisvrijstelling voor ATMP’s, en magistrale of eigen bereiding door de apotheek. Voor een product als dat van KJ is de centrale vraag onder welk juridisch regime een gepersonaliseerd, niet commercieel schaalbaar nanogeneesmiddel kan worden bereid en toegediend, en welke rol de academische ziekenhuisapotheek daarin kan spelen.

Vervolgens de platformgedachte zelf. Het kernidee is dat versnelling alleen ontstaat als regelgeving, kwaliteitscontrole en productie het deeltje als platform behandelen en niet elk nieuw RNA als een geheel nieuw geneesmiddel. De analytische en procesmatige vergelijkbaarheid tussen producten met dezelfde lipide samenstelling, waarbij in feite alleen de RNA sequentie verandert, is de sleutel tot een platform dossier en gestandaardiseerde vrijgifte.

Daarna het Nederlandse perspectief, met het CBG. Behandeld wordt hoe het CBG aankijkt tegen platform gebaseerde dossiers, tegen decentrale bereiding en tegen de balans tussen snelheid en patiëntveiligheid, en welke ruimte bestaande kaders bieden voor magistrale routes naast de Europese handelsvergunning.

Dan de betaalbaarheid en health technology assessment. Hier komt aan bod waarom de klassieke HTA, met kosteneffectiviteitsanalyse op basis van gerandomiseerde data en een grote patiëntenpopulatie, slecht past bij N van 1 producten en ultra zeldzame ziekten. Onderwerpen zijn de rol van het Zorginstituut, de sluis voor dure geneesmiddelen, en alternatieve vergoedingsmodellen voor producten waarvan de kosten vooral in proces en infrastructuur zitten in plaats van in een per dosis prijs van een commerciële fabrikant.

Het slotonderwerp is intellectueel eigendom. Centraal staat de vraag wie de octrooien op de lipiden, de productieprocessen en de toepassingen bezit, hoe een academisch platform zich verhoudt tot de bestaande IP posities van commerciële partijen, en welke ruimte vrijheid van handelen, oftewel freedom to operate, laat voor publieke, niet commerciële bereiding van zeldzame ziekte therapieën.

De dag sluit af met een integrerende discussie waarin de drie blokken samenkomen rond één vraag: wat is er technisch, regulatoir en financieel nodig om van een eenmalige doorbraak zoals de KJ casus een herhaalbaar, betaalbaar en publiek toegankelijk platform te maken.

Leerdoelen

Na afloop van de congresdag kan de deelnemer:

• de opbouw en het werkingsmechanisme van een lipidenanodeeltje beschrijven en uitleggen hoe formulatie en productiewijze de kwaliteit en biodistributie bepalen.
• de belangrijkste kritische kwaliteitsattributen van een RNA nanogeneesmiddel benoemen en toelichten welke rol kwaliteitscontrole en Quality by Design spelen in de farmaceutische haalbaarheid van decentrale bereiding.
• het verschil duiden tussen mRNA gebaseerde eiwitvervanging en in vivo gen editing aan de hand van de MMA casus en de KJ Muldoon casus, en de implicaties van beide paradigma’s voor productie en herhaaldosering benoemen.
• uitleggen waarom de schaal en snelheid van gepersonaliseerde (N van 1) nanogeneesmiddelen het klassieke gecentraliseerde productiemodel onder druk zetten, en de meerwaarde van een platformbenadering met decentrale afwerking onderbouwen.
• de relevante regelgevingsroutes onderscheiden, waaronder de Europese handelsvergunning, de ziekenhuisvrijstelling voor ATMP’s en magistrale bereiding, en beoordelen welke route past bij een gepersonaliseerd RNA nanogeneesmiddel.
• de standpunten en overwegingen van het CBG ten aanzien van platformdossiers en decentrale bereiding samenvatten, en de uitdagingen van health technology assessment en bekostiging voor ultra zeldzame ziekten benoemen.